Therapeutische antilichamen: naamgeving en technologie

Op 10 april publiceerde ScienceDaily een stukje over ‘Enoblituzumab’. Een molecuul dat effectief zou kunnen zijn tegen kanker in het hele lichaam. Een interessant verhaal over verschillende technologieën waarmee wetenschappers de geboorte van een functioneel nieuw antikankermolecuul konden aankondigen. Het is interessant om therapeutische antilichamen eens nader te bekijken.

Naamgeving

Therapeutische antlichamen hebben vaak namen die een beetje mysterieus zijn. Waar komen deze namen vandaan? Als we antilichamen toepassen gebruiken we gemodificeerde eiwitten die ons immuunsysteem ook aanmaakt. Antilichamen maken deel uit van ons specifieke afweersysteem tegen allerlei indringers. De afgelopen veertig jaar hebben wetenschappers zich het potentieel van deze moleculen voor gebruik in diagnostiek en therapie gerealiseerd. We kunnen ze letterlijk op elk molecuul richten dat we maar willen. Tegenwoordig zijn er veel op de markt die worden gebruikt bij kanker of bij de behandeling van andere ziekten. Een paar voorbeelden: Aducanumab, Certolizumab, Enfortumab, Caplacizumab. Gemeenschappelijke noemer is het einde van de naam: ‘mab’. Als je niet bekend bent met antilichamen: mab betekent monoklonaal antilichaam, wat betekent dat we het hebben over een uniek molecuul dat is afgeleid van een enkele ‘kloon’ (of oorsprong). Voor de rest van de naam bestaat er een systeem dat de letters beschrijft die worden gebruikt. Een nomenclatuur voor antilichamen dus. Ik pik er een paar uit: li staat voor immuunsysteem, tu voor tumor, ci voor cardiovasculair, nu voor neuraal en u voor mens. Als het antilichaam in een muis werd gemaakt, moest het technologisch worden ‘gehumaniseerd’ voordat het bij mensen kon worden gebruikt. Zu staat voor dat proces. Dus: enoblituzumab is een monoklonaal antilichaam dat inwerkt op het immuunsysteem, wordt gebruikt tegen tumoren en is geschikt gemaakt voor gebruik in mensen. Het eerste deel, enob, is niet zo duidelijk. Het bedrijf MacroGenics (Rockville, Maryland), gaf aan dat dit stukje naamgeving op verzoek van het bedrijf zelf was. Het kan verwijzen naar namen van onderzoekers, afdelingen of naar een activiteit van het antilichaam. Voor het eerste deel zijn er dus geen strikte regels. Op dezelfde manier kunnen we ook Caplacizumab (gehumaniseerd en gebruikt bij een bepaalde cardiovasculaire aandoening), Certolizumab (gehumaniseerd en inwerkend op het immuunsysteem) en Aducanumab (gebruikt bij een neurale ziekte) begrijpen. Als je meer wilt weten over het werkingsmechanisme of de therapeutische effecten, zul je op internet en in de literatuur moeten zoeken, want dat onderdeel valt niet onder de naam.

B-cellen en fagen

De technologieën achter de ontwikkeling van antilichamen zijn zeer interessant en er zijn Nobelprijzen toegekend aan de onderzoekers die eraan hebben gewerkt. In 1975 publiceerden César Milstein en Georges Köhler hun methode om antilichamen in grote hoeveelheden te produceren. Ze maakten een ‘hybride’ cel die het resultaat was van een snel en oneindig groeiende tumorcel en een antilichaam producerende miltcel (een zogenaamde B-cel). De methode, de hybridomatechnologie, was revolutionair en markeerde het begin van de productie van grote hoeveelheden antilichamen voor diagnostische en therapeutische doeleinden.

Een andere geweldige technologie om nieuwe antilichamen te produceren maakt gebruik van bacteriofaag (dit zijn ‘virussen’ die parasitair zijn voor bacteriën): door de faag technologisch te veranderen, kunnen onderzoekers op snelle wijze zeer specifieke antilichamen selecteren uit een soort complete ‘bibliotheek’ van fagen. Het feit dat ze parasitair zijn voor bacteriën is een groot voordeel, omdat bacteriën zich zeer snel vermenigvuldigen en daardoor gemakkelijk interessante fagen produceren. Deze bibliotheken bestaan uit duizend-miljard fagen die allemaal een ander antilichaam op hun oppervlak dragen, klaar om te worden geselecteerd voor werkelijk elk molecuul. Het gaat te ver de methode te beschrijven, maar de techniek is krachtig. Aan de mensen die de technologie ontwikkelden werd in 2018 de Nobelprijs voor de Scheikunde uitgereikt (George Smith en Greg Winter). En over antistoffen gesproken: de meest interessante komen tegenwoordig niet uit ons eigen systeem, maar van haaien, kamelen en lama’s! Lees meer over dit zeer interessante onderwerp in de tekst van Hayley Bennett (mei 2022).

Terug naar Enoblituzumab

Dit antilichaam is op een ‘klassieke’ manier gemaakt (Raven Technologies). Het werd dus geproduceerd door cellen die oneindig kunnen groeien. De volgende stap was om het te humaniseren. Dit werd gedaan door MacroGenics (dat Raven Technologies in 2008 overnam), met behulp van hun ‘Fc-platform’-technologie. Wat betekent dat? Het Fc-deel is het constante deel van het molecuul: dit onderdeel is niet betrokken bij het herkennen van een doelwit. Het is er om het molecuul te stabiliseren en, nog belangrijker, om te reageren met andere moleculen. Het Fc-deel verschilt bij muizen van het Fc-deel in ons systeem. Een muizenantilichaam in een menselijk lichaam kan een ongewenste immuunreactie oproepen. Daarom optimaliseren onderzoekers de Fc-regio zodat deze lijkt op de Fc van onze eigen antilichamen. Een slimme manier om het immuunsysteem voor de gek te houden! Het antilichaam herkent een bepaald eiwit (B7-H3) dat zich aan de buitenkant van tumorcellen bevindt. Wanneer het bindt, ontstaat er een reactie tegen de tumorcel en het resultaat is het doden van die cel. Inmiddels is vastgesteld dat B7-H3 ook voorkomt bij andere vormen van kanker, zoals hersentumoren. De verwachtingen voor dit antilichaam zijn dus groot.

Dit is slechts een van de vele voorbeelden van de ontwikkeling van therapeutische moleculen in biomedisch en biofarmaceutisch onderzoek. Maar het is representatief voor het lange pad dat veel medicijnen volgen voordat ze op de markt komen. Vanaf het oorspronkelijke biochemische ontwerp tot de uiteindelijke pil die door de arts wordt voorgeschreven of via het infuus bij patiënten terecht komt kun je gerust denken aan tientallen jaren.

Sources

Novel immunotherapy agent safe, shows promise against high-risk prostate cancers -- ScienceDaily

Hayley Bennett, 2022

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984 - Press release

Barderas, R and Benito-Peña, E, 2019, Analytical and Bioanalytical Chemistry. The 2018 Nobel prize in chemistry: phage display of peptides and antibodies.

The incredible antibodies of sharks, llamas and camels | Feature | Chemistry World

www.macrogenics.com

Step 3: Clinical Research | FDA

Shenderov, E and colleagues, 2023, Nature Medicine. Adjuvant enoblituzumab in localized prostate cancer: a single-arm, phase 2 trial.

Loo, DT and Mather, J, 2008. Current opinion in Pharmacology. Antibody-based identification of cell surface antigens: targets for cancer therapy.